清華大學生命科學學院施一公研究組近日在生命科學基礎研究領域取得重大原創性突破，成功解析剪接體的三維結構，并闡述其工作機理，成果于21日在線發表于《科學》。業內稱此“至關重要”的突破為揭示與剪接體相關遺傳病的發病機理提供重要的結構基礎和理論指導。

首次獲得高分辨率剪接體三維結構并揭示其工作機理

成果發布后，新華社記者第一時間在清華園甲所見到了剛完成北京高精尖特批項目評審工作、風塵仆仆騎車趕回的施一公。

施一公介紹，在所有真核生物中，基因表達分三步進行，在第一步轉錄中，儲存在DNA中的遺傳信息經RNA聚合酶的作用轉變為前體信使RNA；由多個內含子與外顯子間隔形成的前體信使RNA必須經過剪接體的作用去除內含子、連接外顯子后才轉化為成熟的信使RNA，此過程為剪接；最后，信使RNA經核糖體轉化為蛋白質。

據同行介紹，第一步與第三步中的關鍵催化機器RNA聚合酶與核糖體的結構解析已分別被授予2006年和2009年的諾貝爾化學獎。然而基因表達第二步中的關鍵分子機器剪接體的原子結構解析因其復雜性難度巨大，20年來全世界許多一流實驗室都在攻堅，卻無突破。

“描述這一過程的規律被稱為生物學的中心法則，其在生命科學領域具有核心重要性。”施一公對新華社記者說。據介紹，人類約35％的遺傳紊亂是由于基因突變導致單個基因可變剪接引起的。而施一公團隊的最新成果解析了剪接體高分辨率的三維結構，并闡述了RNA（核糖核酸）執行剪接的工作機理，對人類進一步理解生命、揭示與剪接體相關遺傳病的發病機理提供了結構基礎和理論指導。

“沉得住氣　膽大心細　要有實力　我不信運氣”

作為美國科學院外籍院士、國際著名結構生物學家，曾是美國普林斯頓大學分子生物學系最年輕正教授、講席教授的施一公于2008年回國，2013年12月19日當選中國科學院院士，現任清華大學生命科學學院院長、生命科學與醫學研究院院長。

回國后的施一公潛心科研，帶領團隊在多個領域攻關克難。就在《科學》在線發文的4天前，施一公實驗室還在《自然》發表研究長文，報道在老年癡呆癥中起至關重要作用的Gamma分泌酶原子分辨率復合物結構解析。

值得一提的是，關于剪接體的研究從著手到完成，僅用了五年時間。施一公同事、清華大學生命科學學院教授王宏偉介紹，施一公在最短時間內領導團隊掌握冷凍電子顯微技術，應用于剪接體研究。實驗室成員從未接觸冷凍電子顯微技術，到完全掌握這項技術，并應用技術進行準備樣品、收集數據及后期計算、結構解析，不到一年。“他們每天平均工作時間在12小時到16小時之間，可以說超負荷工作。”

當提及兼顧教課和科研的生活如何度過的時候，施一公說：“科學就是這樣。”論文寄出前的攻關期，整個團隊都處于通宵戰備狀態，學生凌晨5點離開了，他早晨6點才到家。

當問及這樣重大成果何以在短期內奇跡般取得突破時，施一公總結了三條秘籍：沉得住氣，膽大心細，還要有實力。“聽起來有點老掉牙了，但確實如此。我從不相信運氣。”施一公說。

超越世界最頂尖實驗室　諾獎獲得者稱其成果“至關重要”

曾經，人類對基因剪接體的認識精度只能達到29個埃米。

施一公團隊得到的結果不僅逐步將分辨率由11埃提高到5．9埃，再提高到3．6埃，且其解析對象是真正的剪接體，并首次在近原子分辨率上看到了剪接體的細節。

對此，業內權威人士稱此成果為“諾獎級成果”。

2009年諾貝爾生物與醫學獎得主、哈佛大學醫學院教授杰克·肖斯德克評價說：“剪接體是細胞內最后一個其結構等待被解析的超大復合體。施一公教授的這一成果至關重要，為理解剪接體結果和工作機制帶來巨大突破。”

美國加州大學圣地亞哥分校細胞和分子醫學系教授傅向東認為：“通過對剪接體近原子分辨率結構的解析，解決了該領域的核心問題，是RNA剪接領域里程碑式的重大突破，也是近30年中國在基礎生命科學領域對世界科學做的最大貢獻。”

作為結構生物學誕生地，劍橋大學分子生物學實驗室（LMB）是目前全球最領先的生物學實驗室，曾出過14位諾貝爾獎獲得者，也一直是施一公團隊學習和追趕的對象。當剪接體相關成果論文寄出后，得到內部消息的一位LMB博士后研究人員專門致電施一公的學生，對他們率先得到剪接體結構解析表示驚嘆。

“近年來，我們的研究成果不論質量還是數量，已與劍橋不分伯仲，但我們的歷史積淀、人員國際知名度、儀器分析方法還有差距，特別是在科學界的影響力方面還有很大差距。我相信，在政府和清華大學的大力支持幫助下，我們完全可以引領世界，讓中國人為人類科學進步作出更大貢獻。”施一公說。